Новый препарат для борьбы с раком.
 Структура бисфосфоната BPH-715. |
|
||||||||
Первоначальные разработки в этом направлении проводились в течение многих лет с целью создать такие лекарства, которые бы блокировали цепь жизнеобеспечения опухолевой клетки, концентрируясь на Ras-протеине, так как почти в трети всех раковых образований, встречающихся у людей, мутировавший ген Ras передаёт стимулирующие сигналы к бесконтрольной пролиферации. Данный подход был малоэффективен. Бисфосфонаты же ингибируют ферменты FPPS и GGPPS, играющие в цепи жизнеобеспечения клетки более значимую роль. Такая стратегия более эффективна для их уничтожения.
При использовании в недавних клинических испытаниях бисфосфонатного препарата «Золедронат» в комбинации с гормональной терапией отмечалось значительное уменьшение числа рецидивов эстроген-зависимого рака молочной железы, развившегося в предклимактерическом периоде. О подобных результатах сообщалось ранее для гормонально независимого рака предстательной железы. Но проблема в том, что «Золедронат» быстро связывается с костной тканью, и поэтому его влияние на раковые клетки в других тканях и органах сводится к минимуму.
"Мы пытаемся синтезировать такие бисфосфонаты, которые, при своей высокой активности будут как можно меньше концентрироваться в костной ткани, потому что, если вещество накапливается ней, то оно не сможет проникнуть, например, в лёгкие или другие органы, чтобы бороться с раковыми клетками" - говорит профессор-химик Университета Иллинойса - Эрик Олдфилд, который проводил данное исследование.
Эндрю Ванг из Академии Синика, находящейся в городе Тайбэй вместе с химиком из Иллйноиса Ронгом Чао воспроизвели кристаллографические структуры целевых ферментов и перспективных лекарственных препаратов, позволив исследователям выявить необходимые условия для повышения способности лекарств - связаться с ферментами, при этом, не концентрируясь в костной ткани. Используя полученные данные, исследователь кафедры химии Университета Иллинойса Йонгхуй Жанг разработал новые соединения бисфосфонатов, которые отвечали заявленной цели.
Одному из таких соединений было присвоено название BPH-715. В испытаниях на клеточных культурах in vitro оно показало эффектиный антиинвазивный и антипролиферативный эффект.
Кубо Тадахико из Университета Хиросимы, затем установил, что BPH-715 также подавлял опухолевые клетки у подопытных мышей. А Сократес Попапулус из Лейденского Университета в Нидерландах выявил у этого вещества низкое химическое сродство для костной ткани.
Такие бисфосфонаты, как BPH-715 и золендронат вносят ещё одно дополнительное преимущество для борьбы с раком, способствуя пролиферации иммунных клеток, под названием гамма-дельта-Т-лимфоциты, которые участвуют в процессе уничтожения опухолевых клеток.
"Новые полученные лекарства приблизительно в 200 раз более эффективны, чем лекарства, используемые в предыдущих клинических испытаниях. Эффект достигается непосредственным уничтожением опухолевых клеток вкупе с активизацией гамма-дельта-T-лимфоцитов" - говорит Олдфилд - "Они предотвращают прогрессию опухолей у подопытных мышей намного лучше, чем нынешние бисфосфонаты"
Источники:
- Zhang et al. Lipophilic Bisphosphonates as Dual Farnesyl/Geranylgeranyl Diphosphate Synthase Inhibitors: An X-ray and NMR Investigation. Journal of the American Chemical Society, 2009