Расширены представления о регуляции активности теломеразы
 На рисунке изображена модель каталитической части теломеразы. Данная модель показывает, как TFLY-мотив (зелёный) располагается в начальной части области, которая направляет РНК-матрицу во внутреннюю полость теломеразного кольца, и где располагается активный сайт теломеразы, в котором происходит катализ. (кликните картинку для увеличения) |
|
||||||||
«Теломераза — это уникальный РНК-белковый комплекс, в котором белковый компонент использует РНК-компонент в качестве матрицы для добавления идентичных фрагментов ДНК к концам хромосом. Мы выявили мотив в белковом компоненте теломеразы, который контролирует то, как фермент реализует свою активность в организме позвоночных сам по себе» — говорит доцент Эммануэль Скордалакис (Emmanuel Skordalakes, специалист, участвующий в программе «Экспрессия генов и регуляция», проводимой центром изучения раковых заболеваний при Вистаровском университете, созданном при поддержке Национального института онкологии).
«Если вы нарушите данный сегмент рассматриваемого белка путём изменения последовательности аминокислот, вы нарушите способность теломеразы нормально функционировать. Очевидно, данная информация может быть использована в поиске нами лекарственных методов лечения, которые уничтожают опухолевые клетки путём изменения активности теломеразы» — уточняет доцент Скордалакис.
Теломераза — это фермент, который удлиняет концы хромосом (участки ДНК, именуемые теломерами), замещая ДНК, утраченную при копировании хромосом перед клеточным делением. Таким образом обеспечивается поддержание стабильности генома. Теломераза работает в клетках эмбрионов, растущих организмов и в некоторых специализированных линиях клеток взрослого организма, включая стволовые клетки.
В большинстве клеток взрослого организма данный фермент практически не активен. Предполагается, что таким образом организм защищается от опасности неконтролируемого деления клеток. При условии отсутствия теломеразной активности клетки взрослого организма стареют после приблизительно 50-55 циклов клеточного деления. Это связывают с тем, что теломеры становятся слишком короткими для того, чтобы обеспечивать такое строение хромосом, при котором их концы были бы защищены и генетический код клетки был бы стабилен.
В настоящее время установлено, что в 90% случаев от общего числа онкологических заболеваний наблюдается реактивация теломеразы. При подавлении функции теломеразы наблюдается явное замедление развития широкого спектра новообразований. По мнению доцента Скордалакиса, одним из способов подавления действия фермента является нарушение структуры РНК-белкового комплекса, составляющего ядро теломеразы. РНК-связывающий домен (TRBD) теломеразы является ключевым компонентом для данной манипуляции, лежит в основе способности теломеразы нормально работать.
В 2007 году лаборатория доцента Скардалакиса выяснила трёхмерную структуру TRBD. C того момента учёные под его руководством занимались созданием ингибиторов, которые бы взаимодействовали с РНК-связывающими областями TRBD и тем самым подавляли бы активность теломеразы.
С целью анализа роли TRBD в функционировании фермента учёные сконструировали урезанную версию белковой субъединицы теломеразы позвоночных, состоящую из TRBD и консервативной части N-концевой области белка. В структуре данной области они определили TFLY — консервативный элемент, который, как они показали, вовлечён в связывание РНК-компонента теломеразы. Данное связывание играет важную роль в сборке РНК-белкового комплекса теломеразы и её активности.
«Данный TFLY-мотив заключает в себе значительную часть связывающего региона, который позволяет ферменту взаимодействовать с РНК-матрицей и направлять её к активному сайту фермента для катализа. Так же он обеспечивает прочную ассоциацию белка с РНК-компонентом, формируя таким образом полнофункциональную теломеразу» — говорит Эммануэль Скордалакис.
Более подробное описание результатов проведённого исследования можно найти на страницах журнала Structure.
Также по теме:
- Получены новые данные об альтернативном удлинении теломер
- Старение клеток повышает вероятность возникновения инфаркта миокарда и преждевременной гибели
- Расширены представления о механизмах, обеспечивающих стабильное существование хромосом
- Выявлена мутация, связанная с повышением выживаемости пациентов, страдающих от рака лёгких
- Предложен подход к классификации злокачественных новообразований на основе эффектов генетической природы, возникающих в результате мутаций
Источники: