Выявлена связь между синдромом Дауна и лейкозом
 Лабораторная мышь. (кликните картинку для увеличения) |
|
||||||||
В исследовании, которое недавно появилось на веб-страницах журнала Nature Genetics, учёные проследили цепь генетических событий, которая связывает хромосомную аномалию синдрома Дауна с тем, что происходит в клетках при развитии ОЛЛ.
«На протяжении 80 лет было непонятно, почему дети с синдромом Дауна сталкиваются с существенно повышенным риском ОЛЛ. Достижения в технологии, что дают возможность исследовать клетки крови и лейкемию в рамках синдрома Дауна в лабораторных условиях, и позволили нам выявить данную связь» — говорит Эндрю Лейн (Andrew Lane, ведущий автор исследования, сотрудник кафедры новообразований крови института онкологии «Дана-Фарбер»).
Люди, у которых выявляется синдром Дауна, характеризуются повышенным риском развития различных проблем со здоровьем, включая пороки сердца, нарушения работы системы дыхания и слуха, болезни щитовидной железы. Вероятность развития ОЛЛ в детстве у людей с синдромом Дауна в 20 раз выше по сравнению со здоровыми людьми.
Синдром Дауна развивается у людей, у которых выявляется дополнительная копия 21-й хромосомы. У них выявляется наличие целой лишней хромосомы или её части.
Чтобы отследить связь между синдромом Дауна и ОЛЛ — а именно наиболее распространённой её формы — B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ) — Эндрю Лейн и его коллеги использовали линию мышей, несущих дополнительную копию 31 гена, которые обнаруживаются на 21-й хромосоме человека.
«B-ОЛЛ появляется, когда организм продуцирует слишком много незрелых B-клеток — разновидность белых кровяных клеток, которые в норме борются с инфекцией. Когда мы протестировали B-клетки мышей в лабораторных условиях, то обнаружили, что они атипичны и бесконтрольно растут, так же как и у пациентов с B-ОЛЛ» — говорит Эндрю Лейн. После авторы исследования изучили «молекулярный признак» В-клеток мышей — паттерн генной активности, который отличал их от здоровых мышиных В-клеток. Основным отличием оказалось то, что в атипичных клетках группа белков PRC2 не работала. Почему-то потеря PRC2 стимулировала В-клетки делиться и пролиферировать прежде, чем они полностью созреют.
Чтобы подтвердить тот факт, что прекращение работы PRC2 является критическим моментом для развития В-ОЛЛ у людей с синдромом Дауна, группа учёных под руководством Эндрю Лейна сосредоточилась на генах, контролируемых PRC2. Использовав 2 набора образцов клеток В-ОЛЛ: один из организма пациентов с синдромом Дауна, второй из организма людей без синдрома Дауна — учёные измерили активность тысяч разных генов, пытаясь определить различия между образцами. Около 100 генов, как выяснилось, наиболее активны при синдроме Дауна. Все эти гены контролируются белками группы PRC2. Когда PRC2 молчат, как раз как в случае с В-клетками людей с синдромом Дауна, данные 100 генов отвечают очень высокой активностью, заставляя клетки расти и делиться.
Закономерен был вопрос: какой ген или какая группа генов подавляет PRC2 в B-клетках пациентов с синдромом Дауна. Используя мышей с дополнительной копией 31 гена, авторы проведённого исследования систематически выключали каждый ген, чтобы понять, какое влияние на клетку он оказывает. Когда они инактивировали ген HMGN1, клетки переставали расти и погибали. «Мы пришли к выводу, что дополнительная копия HMGN1 важна для выключения PRC2, что, в свою очередь, и интенсифицирует пролиферацию клеток» — отмечает Эндрю Лейн.
Хоть в настоящее время и не существует лекарственных средств, способных оказывать влияние на работу HMGN1, подавляя развитие лейкемии у людей с синдромом Дауна, авторы проведённого исследования предполагают, что активаторы PRC2 в ряде случаев могут оказывать противолейкозное действие. Работа по улучшению этих препаратов — ингибиторов гистоновых деметилаз — уже ведётся.
Так как другие формы В-ОЛЛ так же имеют 100-генную сигнатуру, аналогичную той, что выявляется в случае В-ОЛЛ, ассоциированном с синдромом Дауна, лекарства, оказывающие влияние на PRC2, могут оказаться эффективными и для борьбы с разными формами болезни, полагает Эндрю Лейн.
Также по теме:
- Ангиоцидин способен противостоять развитию острого миелоидного лейкоза
- Лейкемия развивается в результате хромосомной катастрофы
- Подавление белков PAK позволяет противостоять развитию злокачественных новообразований
- Выявлено новое средство, которое может быть использовано для лечения людей, страдающих от хронического лимфоцитарного лейкоза
- Сульфорафан может быть использован для подавления развития лейкемии
Источники: